一类新型含吡唑环的吲哚类衍生物的合成毕业论文

 2021-04-20 11:04

摘 要

吲哚-3-羧酸是吲哚类化合物中生物活性最好的化合物之一,但在临床上却因为吸收率低,显效慢而不能被广泛应用。甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用,对幽门螺旋杆菌具有较强的杀伤力。为了优化吲哚-3-羧酸的生物活性,得到更好应用前景的先导化合物,本文运用结构设计的原理,在孪药思想的指导下,合成了一系列吲哚-3-羧酸与甲硝唑接枝的衍生化合物。为了寻找到更好的抑制幽门螺旋杆菌的先导化合物,将吲哚-3-羧酸与甲硝唑衍生物的2号位进行取代得到23个取代物,通过核磁共振图谱确定了合成的化合物为我们想要的目标化合物。

关键词:吲哚-3-羧酸;幽门螺旋杆菌;甲硝唑类衍生物;尿素酶

Abstract

Indole -3- carboxylic acid is one of the best compound bioactive indoles. However, because of its clinically low absorption rate and slow effect ,it can not be widely used. Metronidazole has broad-spectrum anaerobic bacteria and antiprotozoal effect, so it has strong lethality of Helicobacter pylori. In order to optimize the indole -3- carboxylic acid biological activity, and obtain compounds of better application prospect, the paper used the principle of structure design, the under the concept of twin drugs guidance , a series of derivative compounds of indole -3- carboxylic acid and metronidazole were synthesized. In order to find better lead compounds of inhibit Helicobacter pylori , the indole -3- carboxylic acid and metronidazole derivative position 2 were substituted by 23 substitution, and we get the synthetic compounds by nuclear magnetic resonance spectroscopy to determine

Keywords: Indole -3- carboxylic acid; Helicobacter pylori; Metronidazole derivative; Urease

目录

1.前言 3

1.1抗幽门螺旋杆菌的研究进展 3

1.1.1幽门螺旋杆菌及其相关疾病 3

1.1.2幽门螺旋杆菌(Helicobacter prylori,Hp)的致病机理 4

1.1.3幽门螺旋杆菌感染的治疗 6

1.1.4抗幽门螺旋杆菌药物的研究进展 6

1.2甲硝唑的研究进展 7

1.3药物化学设计 9

2吲哚-3-羧酸与甲硝唑接枝衍生物的合成 9

2.1实验材料 10

2.2实验方法 10

2.3结果 12

2.4结论与讨论 14

3核磁共振图谱分析 14

3.1核磁共振图谱 14

3.1.1原子核的自旋及其磁性 14

3.1.2核磁共振 15

3.1.3化学位移与分子结构 15

3.1.4峰面积与氢原子数目 16

3.2方法 16

3.3结果 16

4结论 20

1.前言

1.1抗幽门螺旋杆菌的研究进展

1.1.1幽门螺旋杆菌及其相关疾病

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)是一种革兰氏阴性,S形或者弧形弯曲的细菌,经流行病学、临床和病理学研究显示,Hp能诱发人类的慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associate lymphoid tissue)淋巴瘤、肠性胃癌[1-3]。世界卫生组织已经将幽门螺旋杆菌列为І类致癌物,它是胃癌的主要诱发因子。现在世界上50%以上的人患有幽门螺旋杆菌引起的各种各样的胃病以及由此引发的胃癌,而且随着使用时间和频度的增加,幽门螺旋杆菌对药物的耐药性会逐步提高,产生很强的耐药性,极难根除[4-6]

Fig 1 幽门螺杆菌引起胃溃疡过程示意图

Fig 1 Schematic diagram of gastric ulcer caused by Helicobacter pylori

1.1.2幽门螺旋杆菌(Helicobacter prylori,Hp)的致病机理

Hp能在酸性环境中生存是其定植的关键。由于人胃内环境酸度较大,一般细菌极难存活。而Hp能产生大量尿素酶和某些蛋白对于抵抗胃酸起重要作用。Hp还能产生某些抑制胃酸分泌的蛋白,使局部胃酸分泌减少,也有利于其定植。尿素酶是Hp产生的能将尿素水解为氨和二氧化碳的酶,它对于Hp的定植和生存起着重要作用。Hp尿素酶分解尿素产生的氨可在Hp的周围形成一层“氨云”,可中和其周围的胃酸,对Hp起保护作用[7],而产生的二氧化碳则以碳酸氢盐的形式进入血液,然后从呼吸道排出。Hp产生一种胃酸抑制蛋白,能抑制宿主壁细胞质子泵的活性,但对壁细胞无直接毒害作用。胃酸分泌受到抑制有利于Hp的定植。此外,Hp还能产生一种特异性的P型三磷酸腺苷(ATP)酶,可调节Hp内部的pH环境和协调尿素酶的活性。

幽门螺旋杆菌一旦穿过黏液层,就会紧密黏附于胃上皮细胞表面。研究发现Hp和胃上皮细胞间的黏附力很强,导致细胞表面变形,微绒毛消失,细胞骨架改变,Hp嵌入在细胞之间。Hp紧密黏附于胃上皮表面可避免使其与胃内的食物一道排空。Hp定植具有严格的组织特异性和部位特异性,这说明黏附作用是由特异的黏附素-受体介导的。早期的研究已鉴定出多种Hp黏附因子(黏附素),包括HpaA、热休克蛋白60(Hsp60)、过氧化氢酶、中性白细胞激活蛋白(NAP)等 。胃上皮细胞存在着黏附因子的特异性受体目前已有几种得到了证实[8-9]。近年来的研究发现了一些新的Hp黏附因子及其在胃上皮细胞上的受体。Ilver等[10]从Hp菌株分离出一种血型抗原结合黏附因子(blood group antigen binding adhesion,BabA),BabA相应的受体为胃上皮细胞表面的Lewis B血型抗原,用Lewis B的抗体可以抑制Hp黏附于胃上皮细胞。此外,Hp还可以产生一些其他的有利于其定植的物质,如γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和尿素酶UreI[11-12]

幽门螺旋杆菌的毒力与多种因素有关。Hp的致病因素主要有尿素酶、鞭毛、黏附素、黏液酶、脂多糖和细胞毒素等。这些因素都参与胃黏膜的损害,但究竟何种因素发挥重要作用,尚不清楚。尿素酶除对Hp本身起保护作用外,还能造成胃粘膜屏障的损伤。尿素酶产生的氨能降低黏液中黏蛋白的含量,破坏黏液的离子完整性,削弱屏障功能,造成H 反向弥散[13]。尿素酶本身还可直接造成宿主的组织损害,或改变宿主的免疫反应。Hp能产生一种溶解黏液的酶,黏液酶能使黏液的黏性和弹性丧失。胃黏液的降解会促进H 反向弥散,造成粘膜损伤,黏液的稠度降低有利于Hp的运动,使Hp易于定植。Hp产生的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)能抑制宿主层粘连蛋白和嵌有脂质体的层粘连蛋白受体的结合。层粘连蛋白与其特异性受体的结合被抑制会造成宿主胃上皮发生渗漏,导致胃黏膜的损害[14]

Hp感染胃粘膜后可诱导局部IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、EGF 等一系列细胞因子表达上调,这些细胞因子构成一个复杂的炎症免疫调节网络,在Hp 感染胃粘膜损害机制中发挥重要作用。例如:白细胞介素(IL-1)具有细胞保护、抑制胃分泌及胃排空、抑制摄食行为等作用;取自Hp感染的慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检标本的上清液在体外培养,发现高水平的IL - 6,IL - 6 具有多种生物学活性,这包括作为第二信号诱导CD4 T细胞分泌IL-2,加速T细胞的分化,诱导B细胞终末分化,刺激B细胞产生抗体。肿瘤坏死因子(TNF)可引起组织损伤、厌食、蛋白质分解、脂类减少、心内膜下炎症、胰岛素耐受、急性期蛋白释放,还可增加肿瘤转移的发生率;表皮生长因子(EGF),在胃癌发生中起作用,一种解释是感染间接导致胃新生物的形成,其原因可能是胃上皮表皮生长因子的表达。EGF 可促进小肠上皮的发育,可直接作用于壁细胞,抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌,在有炎症的窦部粘膜比非炎症的窦部粘膜的增殖区或其附近,表皮生长因子的浓度更高[15]

另外,H. pylori的感染还会刺激起机体内的炎症反应。H. pylori经过和宿主细胞的黏附后,通过Ⅳ型注射系统向细胞中注入致病相关蛋白,或者是最初分泌的TNF-α和IL-1的诱导,使和NF-κB在胞质中结合的I-κB上的酪氨酸残基磷酸化,二者的聚合体随即分离,随后NF-κB则由胞质转入到细胞核中,和宿主细胞基因组中IL-8的上游调节子结合,上调炎症因子IL-8的表达[14],IL-8由感染处的上皮细胞向血液中分泌,形成一定的浓度梯度,IL-8对中性粒细胞的趋化性导致中性粒细胞由感染部位的血管壁浸润进入到感染部位,随后中性粒细胞发生呼吸爆发,引发感染部位的炎症。炎症的继续恶化还会引起慢性胃炎,胃溃疡,甚至胃癌等严重后果。

1.1.3幽门螺旋杆菌感染的治疗

大量临床实践证明,客观验证Hp感染者,必须接受根除治疗。因此新型高效且选择性强的抗幽门螺旋杆菌先导药物的研究具有非常重要的意义。目前抗Hp的药物主要有甲硝唑,克拉霉素,质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑 兰索拉唑、羟氨苄青霉素、雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)、四环素、喹诺酮类、呋哺唑酮等。目前国际上首选的 Hp 根除方案是三联疗效,即铋制剂或质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑)与阿莫西林、大环内酯类(克拉霉素、阿奇霉素等)和硝基咪唑类(甲硝唑、替硝唑)三种抗生素中的两种联合应用[16-17]。尽管目前普遍采用的三联疗法对Hp 具有较高的根除率,但随着抗生素的广泛应用,人们发现Hp根除的难度越来越大,原因是Hp耐药菌株的发生率逐渐增加。最近报道Hp耐药是全球性的[18],Hp对甲硝唑和克拉霉素的耐药是Hp根除治疗失败的主要原因,其中又以甲硝唑的耐药性最高,在甲硝唑用于根除Hp感染时,菌株对其的耐药性高达34.8%.

1.1.4抗幽门螺旋杆菌药物的研究进展

随着抗生素在Hp根除治疗中的广泛应用,Hp耐药株的发生率不断上升,致使当前Hp的根除难度愈来愈大,特别是对甲硝唑的耐药株不断增加,应用不久的克拉霉素亦开始耐药。因此,国内外学者正致力于从天然产物中寻找Hp的治疗药物。现在已发现的抗幽门螺旋杆菌天然活性成分主要有黄酮类、酚类、喹诺酮、唾液酸、蒽醌、甾醇、萜类、多肽、多糖、香豆素和有机酸等化合物。此外,人工还合成了许多具有较强抗Hp活性的化合物。

1.2甲硝唑的研究进展

甲硝唑(Metronidazo1e)有数十年临床应用历史。原为抗阿米巴和滴虫的药物,上世纪六十年代初发现其有抗幽门螺旋杆菌作用,它长期用于治疗消化性溃疡、呼吸系统疾病、高脂血症和妇科疾病等,目前甲硝唑还是在市场上的常用药物。但是近年来报道甲硝唑在临床上存在着耐药性和不良反应,如转氨酶升高、伪膜性肠炎、黑色尿、粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、血栓性静脉炎、头疼、头晕、共济失调、皮疹等。所以对甲硝唑进行修饰,增强其抗菌作用,减少不良反应,是药物化学领域一个热门课题。目前国内外报道的对甲硝唑的结构改造和生物活性研究主要集中在以下几个方面:

(1)在甲硝唑的羟基位置进行结构修饰,这也是对甲硝唑结构改造报道最多也是最有效的一种方法。Romano等通过在甲硝唑的羟基上接枝噻吩类化合物,得到了一系列具有很强抗HIV-1活性的化合物,但未得到抗幽门螺旋杆菌活性较强的化合物[19-20]

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